Los primeros contactos hispanos con el territorio realizados por Cristóbal Colon en 1498 comprendían la rica zona en perlas de Cubagua, que al autorizarse en 1499 la actuación de particulares hispanos en América, se convirtió en el foco de atracción de las empresas organizadas en España. El conocimiento de los placeres perlíferos de Cubagua sirvió como incentivo para la exploración sistemática por empresas de la costa desde el norte de Brasil hasta Panamá. Fueron las perlas y no el oro lo que cautivo la imaginación de Cristóbal Colón. Al preguntar a los indios del Golfo de Paria, de donde procedían las perlas, estos señalaban hacia el noroeste: Cubagua, Coche, Margarita y el litoral cumanés. Cubagua se transformó desde el primer momento en un centro de inmigración, atrayendo traficantes de ... perlas e indios esclavos y residentes de La Española y Puerto Rico. Se habla de un Cabildo y de Regidores en Cubagua en 1510.
La desaparición de Cubagua fue un proceso lento debido fundamentalmente a la falta de agua, a la resistencia de los indios al trabajo extenuante de las pesquerías de perlas y por las conquistas de tierras lejanas.
Para 1537 la isla se va despoblando y en 1541 la historia señala que sobrevino un huracán que la asoló y sus pobladores huyeron a Margarita y fundaron un Pueblo. A las ruinas de Nueva Cádiz, donde aún permanecían unos 10 habitantes, en 1543 arribaron piratas franceses quienes dejaron la ciudad envuelta en llamas.
El agotamiento de los ostrales perlíferos de Cubagua en el ano 1857, determina el abandono definitivo de esta isla y en adelante será visitada por pescadores que improvisarán rancherías.
